La jeune institutrice emménage chez le docteur Pinget, le père adoptif du jeune homme, qui est aussi son employeur et l'époux (dans le cadre d'un mariage blanc) de sa soeur. Cet arrangement à trois subsiste malgré les grossesses successives de Murielle. Le médecin, le couple et ses trois enfants s'entassent dans le même appartement. L'atmosphère joyeuse des débuts cède place aux tensions. Mounir s'emporte souvent contre sa femme, qui perd pied. Omniprésent et volontiers cassant, André Pinget entretient la famille. La dépendance financière et affective du couple devient totale quand Murielle, à nouveau enceinte, se sent trop déprimée pour aller travailler...

Librement inspiré d'un fait divers - le quintuple infanticide en Belgique de Geneviève Lhermitte -, À perdre la raison voulait inciter le spectateur à réfléchir "sur ce qu'on qualifie trop souvent d'inexplicable". Centré sur la descente aux enfers de Murielle, qui devient peu à peu le souffre-douleur et l'esclave de la maison, le film prend le parti de son héroïne sans occulter ses faiblesses. Il nous immerge dans une cellule familiale à la dérive, lentement empoisonnée par une confusion et une promiscuité entretenues par le docteur Pinget - figure particulièrement réussie du bienfaiteur toxique -, avec la complicité passive d'un jeune couple inexpérimenté. Corps enchevêtrés, plans serrés et entachés d'ombre, couleurs à l'unisson tirant vers le chair et le gris : grâce à une mise en scène sobre et stylisée, ce film, au bord du thriller psychologique, émeut et oppresse du début à la fin. Solaire puis hagarde, Émilie Dequenne impressionne par les multiples nuances de son jeu, face aux excellents Tahar Rahim et Niels Arestrup.